CORONAVIRUS

Descubrimiento y características generales del Coronavirus:

El 15 de marzo del 2003, la OMS lanzó una alerta global, estableciendo consejos en respuesta a diversos brotes de enfermedad respiratoria que se habían producido en diferentes países de Asia. A raíz de esto, la OMS, con la finalidad de establecer la etiología del SRAG, organizó una red de 11 laboratorios de virología en 9 países. Dos semanas más tarde, laboratorios de China, EEUU, Canadá y Alemania consiguieron aislar, en cultivo de células de riñón de mono, un virus no reconocido hasta el momento a partir de muestras clínicas de pacientes afectos de SRAG. Estos aislamientos víricos permitieron su estudio morfológico en el microscopio electrónico, el desarrollo de técnicas moleculares de amplificación genética para estudios de secuenciación y de detección del virus en las muestras biológicas de los pacientes y el desarrollo de técnicas sexológicas para los estudios epidemiológicos y de identificación de pacientes.

Los estudios morfológicos y genéticos realizados demostraron que se trataba de un virus perteneciente a la familia Coronaviridae género Coronavirus que presentaba una homología del 50 – 60% con el resto de coronavirus conocidos.  En el mes de abril de 2003, la OMS declaró a este virus como agente etiológico del SRAG y lo denominó coronavirus asociado al SRAG (SRAG – CoV). Un mes más tarde, la inoculación de este virus a monos era causa, en ausencia de otros patógenos, de un cuadro de neumonía intersticial, muy parecido al SRAG, aislándose de nuevo el virus a partir de las muestras respiratorias. Estos experimentos demuestran definitivamente que el SRAG – Cov es el agente etiológico del SRAG.

Los coronavirus son causa de procesos respiratorios y gastroentéricos altamente prevalentes en el hombre y en los animales. Los coronavirus humanos (HCV) conocidos se hallan ampliamente distribuidos y son causa de procesos benignos del tracto respiratorio superior y en ocasiones del tracto gastrointestinal, con una distribución estacional en invierno y primavera. Así, pueden llegar a ser responsables del 35% de los procesos de tracto respiratorio superior durante los períodos de mayor actividad vírica. Adicionalmente, se puede estimar que el 15% de los resfriados comunes en adultos son debidos a HCV. Los procesos del tracto respiratorio inferior ocasionados por los HCV han sido hasta la actualidad esporádicos.

Los coronavirus se caracterizan por ser virus RNA monocatenarios de polaridad positiva y presentar una cápside de simetría helicoidal recubierta por una envoltura de naturaleza lipídica, cuyas proyecciones de superficie confieren un característico aspecto de corona en la observación al microscopio electrónico y que da nombre a este grupo de virus. El genoma de los coronavirus, el mayor entre los virus RNA, codifica 23 proteínas entre las que se incluyen 4 proteínas mayores estructurales; nucleocápside (N), espícula (S), membrana (M) y envoltura menor (E). La glucoproteína S, de proyección en la superficie vírica, es la responsable de la unión a los receptores de la célula diana y de la presentación a través de un mecanismo de fusión de membranas. Variaciones en la glucoproteína S han demostrado estar implicadas en la virulencia, en la especificidad de especie y ene l tropismo celular. Así mismo, la respuesta inmune del huésped se produce fundamentalmente frente a la de esta glucoproteína.

Los coronavirus han demostrado poseer una elevada variabilidad genética a partir de mecanismos de recombinación y de mutación. Puede persistir hasta 2 días a temperatura ambiente en heces y orina y hasta 4 días en heces diarreicas debido a su pH alcalino. En el sobrenadante de cultivos su reducción es mínima a los 21 días a 4ºC e inferior a 1 logaritmo a las 48 horas a temperatura ambiente.

Los coronavirus son virus de distribución universal que producen infección en los países cálidos, sobre todo al final del otoño y al inicio de la primavera. Existe además un patrón de tipo periódico de la infección y se han demostrado brotes epidémicos cada 2 o 3 años con los serotipos OC43 y 229E. La infección por coronavirus ocurre a cualquier edad, aunque su incidencia es superior en la infancia. Durante la infección se observa un aumento en el título de anticuerpos; sin embargo, la reinfección es común debido a su rápida disminución tras la sintomatología clínica.

Los coronavirus pueden producir un resfriado común en un 10% de los casos. Pero el cuadro más grave producido por los coronavirus es el síndrome respiratorio agudo grave (SRAG).

Cabe destacar que la importancia de las viriasis respiratorias viene determinada por su extraordinaria frecuencia, ya que se estima que son responsables de alrededor de la mitad de todas las enfermedades agudas. La incidencia puede ser superior a tres episodios por persona y año, observándose las cifras más elevadas en los niños pequeños, que pueden llegar a tener de 6 a 10 infecciones de las vías respiratorias. La mayoría de infecciones víricas respiratorias muestra un claro predominio de incidencia estacional, detectándose de forma fundamental durante los meses fríos del año. En general, no son procesos graves ya que únicamente ocasionan fallecimientos en niños de corta edad con enfermedades cardíacas o respiratorias de base y en adultos con afecciones crónicas asociadas. La excepción es la nueva infección por coronavirus iniciada en China, que sí da lugar a una enfermedad grave: síndrome respiratorio agudo grave. Esta infección por coronavirus produce una elevada mortalidad en personas previamente sanas.

Cuadro clínico:

El SRAG se caracteriza por presentar, tras un periodo de incubación de 2 – 7 días, fiebre elevada seguida, a los pocos días, de tos seca no productiva y dificultad respiratoria, que en una elevada proporción de casos evoluciona a neumonía a los pocos días. El cuadro clínico puede acompañarse de escalofríos, cefalea y mialgias. En general, el exantema y la sintomatología neurológica o gastrointestinal están ausentes, a pesar de que algunos casos pueden presentar diarrea durante la fase febril. La muerte por fallo respiratorio progresivo se ha producido en el 3 – 10% de los casos.

Diagnóstico:

El diagnóstico se realiza fundamentalmente en función de criterios clínicos y epidemiológicos. El diagnóstico virológico del SRAG se basa en el aislamiento vírico, en la observación de partículas víricas al microscopio electrónico, en la amplificación genética de ácidos nucleicos (RT – PCR) o en la serología. Existen dos técnicas serológicas: inmunofluorescencia y enzimoinmunoanálisis que detectan la seroconversión a los 10 días y a los 21 días de iniciado el cuadro clínico respectivamente.

Respecto a la detección vírica sobre producto patológico, la necesidad de contención biológica de nivel 3 para el aislamiento en cultivo celular, hace que las técnicas de amplificación genética sean las más empleadas. El SARG – Cov ha sido detectado y aislado en muestras respiratorias (frotis faríngeo, aspirado nasofaríngeo, esputo, lavado broncoalveolar y muestra de tejido pulmonar), heces, orina, muestra de tejido renal y en plasma concentrado por ultracentrifugación, indicativo de niveles de viremia bajos. Mediante estudios cuantitativos utilizando una técnica de PCR a tiempo real, el esputo parece presentar una carga de RNA vírico superior a la presente en el resto de muestras biológicas.

Contrariamente a la mayoría de las infecciones víricas, los estudios preliminares parecen indicar que la carga viral en las muestras respiratorias es baja durante los primeros días de la enfermedad y que se incrementa paulatinamente alcanzado su valor máximo alrededor del décimo día. Esta primera fase coincide con un cuadro clínico de carácter sistémico semejante a un cuadro gripal y que será causado por la lesión celular derivada de la propia replicación vírica. Posteriormente, coincidiendo con la seroconversión, se produce una disminución importante de la carga viral en las muestras respiratorias. En esta fase, el cuadro clínico evoluciona a neumonía y/o distrés respiratorio, estando probablemente implicado un proceso de tipo inmunopatológico. Así, la sensibilidad de la RT – PCR ha demostrado ser del 32% durante los 10 primeros días del cuadro clínico y del 68% a partir del día 15. Es decir, un resultado negativo no descarta la infección.  Es necesario desarrollar técnicas que permitan un diagnóstico virológico de certeza en las primeras horas de la infección ya que la ausencia de una técnica diagnóstica precoz complicará extraordinariamente la adopción de las medidas de Salud Pública dirigidas al control del nuevo brote epidémico.

Epidemiología:

La mayoría de los pacientes de SRAG son adultos de 25 a 70 años. Por debajo de los 15 años se han declarado muy pocos casos de sospecha y en comparación con los adultos la enfermedad presenta una evolución de menor gravedad. La progresión hacia formas más graves es más frecuente en los pacientes mayores de 40 años o con una enfermedad de base grave.

La enfermedad se presenta en personas que han estado en estrecho contacto con los casos. La mayoría de estos son personal sanitario que ha estado en contacto directo con los pacientes o con sus fluidos corporales. Igualmente las personas que conviven con los pacientes tienen un elevado riesgo de contagio.

Este tipo de contagio sugiere que la transmisión es por gotas que provienen de las secreciones respiratorias, si bien no puede descartarse la transmisión aérea a distancia o por contacto. Así, el personal sanitario ha de tratar a los posibles casos adoptando medidas de prevención de la transmisión por gotas, contacto y aire.

Un aspecto importante a considerar es que los coronavirus infectan tanto al hombre como a los animales, siendo lógico considerar que el SRAG estaría relacionado con la aparición de un nuevo coronavirus de origen animal que hubiera adquirido la capacidad de infectar al hombre.

Se han desarrollado vacunas atenuadas frente a coronavirus de los animales como el virus de la diarrea epidémica porcina y el virus de la bronquitis infecciosa aviar. Su producción se halla facilitado por la capacidad de los coronavirus de crecer a elevadas concentraciones en cultivo celular. Sin  embargo, su capacidad de recombinación podría ser un importante impedimiento en el desarrollo de vacunas humanas. También se han desarrollado vacunas inactivadas con la glucoproteína S, pero algunas vacunas frente a coronavirus felinos han demostrado no tan sólo no ser eficaces, sino inducir una potenciación mediada por anticuerpos del proceso infeccioso cuando los animales vacunados son infectados por coronavirus.

Tratamiento:

No existe un tratamiento antivírico eficaz demostrado. No se ha demostrado que la ribavinina sea eficaz frente al SARS – Cov. Recientemente se ha publicado sobre el posible papel terapéutico de una molécula con actividad antivírica en cultivo celular, la glicirricina, un componente del regaliz, que ya se había probado sin éxito para el tratamiento de las infecciones por el HIV y por el virus de la hepatitis C. Actualmente se hallan en fase de experimentación diversas moléculas, muchas de ellas evaluadas para otro virus, dirigidas contra las principales dianas del ciclo de replicación de los coronavirus: la fusión de membranas posterior a la adherencia vírica a los receptores celulares; la proteasa vírica responsable de escindir proteolíticamente las poliproteínas víricas recientemente sintetizadas y la RNA polimerasa RNa – dependiente responsable de la replicación vírica.

Hoy en día, dos hospitales de Corea del Sur han comenzado a aplicar un tratamiento experimental para curar el nuevo Coronavirus consistente en inyectar plasma sanguíneo de pacientes recuperados. Este tratamiento logró disminuir la mortalidad entre 7 y 23% en el caso de pacientes graves de SRAG.

Por último hay que decir que con toda seguridad, el desarrollo de extensas redes de vigilancia epidemiológica y virológica, así como la investigación y desarrollo de nuevas vacunas y fármacos antivíricos aportarán las salvaguardas necesarias para limitar el impacto de las enfermedades víricas que puedan aparecer o reaparecer en el futuro.

CONCEPTO:

La enfermedad de Alzheimer es una entidad clinicopatológica neurodegenerativa progresiva que causa la muerte de neuronas en determinadas zonas de la corteza cerebral.

Fue descrita en 1906 por el neuropsiquiatra alemán Alois Alzheimer. Es la causa más frecuente de demencia entre las personas mayores. Se caracteriza por unos síntomas típicos y por unas lesiones histopatológicas peculiares. La enfermedad de Alzheimer destruye la inteligencia humana y produce efectos desastrosos en el enfermo, su familia y la sociedad.

HISTORIA:

Médicos griegos y romanos asociaron a la vejez con la demencia. Pero no fue hasta 1901 cuando el psiquiatra alemán Alois Alzheimer identificó el primer caso de lo que se conoce hoy como enfermedad de Alzheimer, en una mujer de cincuenta años de edad, a quien llamó «Auguste D». El investigador hizo seguimiento de su paciente hasta su muerte en 1906, momento en que por primera vez reportó el caso públicamente. Tras la muerte de la mujer, Alzheimer le examinó el cerebro al microscopio. Anotó las alteraciones de las "neurofibrillas", elementos del citoesqueleto teñidos con una solución de plata.

Durante los siguientes cinco años, la literatura médica reportó al menos once casos similares, algunos de ellos utilizando ya el término «enfermedad de Alzheimer». La enfermedad fue categorizada por primera vez por Emil Kraepelin después de la supresión de algunos elementos clínicos concomitantes como delirios y alucinaciones, así como características histológicas irrelevantes para la enfermedad como los cambios arterioscleróticos, los cuales figuraban en el informe original sobre Auguste D. En la octava edición de su libro de texto de Psiquiatría, publicado en 1910, incluyó a la enfermedad de Alzheimer, denominada también por Kraepelin «demencia presenil», como un subtipo de demencia senil.

Durante la mayor parte del siglo XX, el diagnóstico del alzhéimer era reservada para las personas entre las edades de 45 y 65 años con síntomas de demencia. La terminología ha cambiado desde 1977 cuando, en una conferencia sobre alzhéimer, se llegó a la conclusión de que las manifestaciones clínicas y patológicas de la demencia presenil y senil eran casi idénticas, aunque los autores también agregaron que ello no descarta la posibilidad que tuviesen causas diferentes. Esto, a la larga, conllevó a que se haga el diagnóstico del alzhéimer independientemente de la edad. El término demencia senil del tipo Alzheimer fue empleado durante un tiempo para describir al trastorno en aquellos mayores de 65 años, mientras que la enfermedad clásica de Alzheimer se reservaba para los de edades menores. Finalmente, el término enfermedad de Alzheimer fue aprobado oficialmente en la nomenclatura médica para describir a individuos de todas las edades con un patrón de síntomas: característica, curso de la enfermedad y neuropatología comunes.

ETIOLOGÍA:

La genética juega un papel etiológico importante. Pero aparte de ella, son factores de riesgo la edad avanzada, historia familiar de demencia en uno o más miembros de primer grado, género femenino (sobre todo después los 80 años), padecer síndrome de Down (que con su trisomía 21 triplica la presencia del gen APP) y haber sufrido un traumatismo cerebral con pérdida de conciencia de más de una hora de duración.

Otros factores de riesgo más o menos admitidos son: un bajo nivel de escolaridad y cociente intelectual, infección hepática, exposición a agentes anestésicos, diabetes, tabaquismo, alcoholismo, comidas hipercalóricas y ricas en grasas saturadas y trans – no saturadas, menopausia temprana espontánea o quirúrgica, deficiencia en folatos, hiperhomocisteinemia, HTA en la edad adulta, hipotensión en la edad senil, elevación del colesterol total y LDL, así como otros factores de enfermedades cardiovasculares como son la cardiopatía isquémica, trombogenicidad, hiperfibrinogenemia, hiperviscosidad sanguínea, microangiopatía de la sustancia blanca cerebral , arritmias cardíacas, aterosclerosis generalizada, historia previa de ictus y cirugía aortocoronaria.

Los enfermos con Alzheimer que en la autopsia muestran, además de las placas y ovillos, varios pequeños infartos cerebrales tienen manifestaciones más acusadas de demencia. Es decir, la mayoría de las demencias de la gente anciana sería de tipo mixto: combinación de lesiones alzheimerianas e isquémicas, siendo rara la forma pura. Lo importante de estos datos es la necesidad de controlar pronto y bien los factores de riesgo vascular para prevenir tan temprenamente como sea posible la patología vascular cerebral añadida.

ETIOPATOGENIA Y FISIOPATOLOGÍA:

El hecho patogénico principal comienza con la anormal proteólisis de la APP. En lugar de hacerse por la vía fisiológica de la alfa secretasa, el procesamiento se desvía hacia la vía de una beta – gamma secretasas. Se produce así excesiva cantidad de alfa beta neurotóxica que al no ser debidamente aclarada o eliminada origina las placas extraneuronales e hiperfosforila intraneuronalmente apareciendo los ovillos.

La repercusión sobre los neurotransmisores causa el déficit colinérgico y el exceso glutamatérgico. El depósito de alfa beta desnecadena la respuesta inflamatoria, activa el receptor de productos finales de glicación y conduce a una cascada progresiva de sucesos citotóxicos con formación de radicales libres, estrés oxidativo, entrada masiva de calcio en la neurona y ruptura de la membrana mitocondrial. La muerte neuronal es el resultado de una activación de las caspasas ejecutoras de apoptosis.

CUADRO CLÍNICO:

La enfermedad cursa en tres fases: inicial o ligera, intermedia o moderada y avanzada o grave. Cada una de ellas dura habitualmente tres años.

En la fase inicial el síntoma centinela es la pérdida de memoria episódica verbal y de la capacidad tanto para aprender datos nuevos como para recordar el material recientemente aprendido. Aparecen también dificultades de atención, para la resolución de problemas, del uso de palabras, orientación visuoespacial (pérdida en la calle) y realización de actos de manera secuenciada. El enfermo no acierta a decir la fecha del día o a reconocer el lugar en que se encuentra. Pierde espontaneidad y muestra excesiva pasividad. A veces es consciente de los síntomas, otras está anosognósico de los mismos. Sin embargo, durante meses conserva una buena fachada social y conversa bastante bien de manera que un observador casual puede no advertir déficit alguno. Todo ello va empeorando trimestre a trimestre.

En la fase intermedia o moderada se agravan los trastornos de memoria y se acentúan los problemas de lenguaje, por lo que la conversación con el paciente se hace difícil. Pueden aparecer depresión, ansiedad, agitación, agresividad, insomnio, desinhibición sexual y otros síntomas psiquiátricos como son las alucinaciones visuales, ideas delirantes, falsos reconocimientos entre otros. El enfermo no puede usar apropiadamente el dinero, el teléfono ni para llamar ni para recibir mensajes. Si conduce un automóvil hay riesgo de accidentes. Pierde las habilidades culinarias y el manejo de los electrodomésticos. Habla con las personas que ve en la pantalla de la televisión o con su imagen en el espejo, comienza a hacerse parcialmente dependiente de un cuidador para asearse, vestirse o salir de paseo.

Finalmente en la fase avanzada o grave aparecen dificultades para entender el lenguaje, leer o escribir. El paciente va perdiendo progresivamente el habla y se va haciendo mudo. Se acentúan los síntomas psiquiátricos. La dependencia se va haciendo total para lo más básico: aseo, vestir y comer. Pierde el control esfinteriano vesical y anal.  Pierde también la motilidad, se ve confinado a la cama, adopta una postura fetal y muere por complicaciones infecciosas broncopulmonares o urinarias. La vida emocional de estos enfermos, incluso en la fase grave, se mantiene a un nivel rudimentario lo que tiene importantes implicaciones a la hora de los cuidados y respeto y no es raro que tengan destellos de lucidez.

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS:

-          La evaluación neuropsicológica es la prueba gold estándar para caracterizar el déficit cognitivo.

-          El análisis de sangre que valoran ionograma y pH sérico, calcio, fósforo, pruebas de función hepática, creatinina, TSH, B12, ácido fólico, colesterol LDL y HDL, triglicéridos, homocisteína, VDRL y velocidad de sedimentación. En algunos casos conviee incluir la determinación de magnesio, zinc, cobre, ceruloplasmina, amilasa, cortisol, oximetría, test de HIV, Ac antifosfolípidos y antineuronalees, así como análisis de orina.

-          Es necesario realizar una prueba de imagen cerebral estructural preferentemente una RM con o sin contraste. Se comprueba una atrofia entorrinal, hipocámpica y temporoparietal. Pueden ayudar al diagnóstico un EEG y la polisomnografía. Dentro de las pruebas funcionales se va generalizando la realización de SPECT que revela hipoperfusión en las áreas corticales afectadas.  La PET, delatora del hipometabolismo neuronal de glucosa en las áreas cingular posterior y temporoparietal, más o menos asimétrico, es muy útil en el diagnóstico.

-          Los test genéticos detectores de mutaciones sólo cabe realizarlos ante casos de Alzheimer de inicio precoz forma familiar para investigación y ulterior consejo genético o familiares asintomáticos.

DIAGNÓSTICO:

Existen tres posibles en los que se plantea un eventual diagnóstico del Alzheimer:

-          Que una persona acuda a consulta planteando problemas de memoria o de pensamiento.

-          Que sean los familiares o amigos los que la lleven al médico, porque aprecian problemas cognitivos o conductuales.

-          Que sea el propio médico, en una consulta rutinaria, quien detecte a través de un breve examen del estado mental del paciente (que es muy aconsejable realizar en toda persona mayor de 65 años) que éste tiene algún déficit cognitivo que aconseje realizar una evaluación adicional.

Las ventajas de un diagnóstico temprano de cualquier enfermedad que puede conducir a un estado de demencia son de todo tipo: tratar debidamente los casos reversibles o curables, iniciar precozmente un tratamiento apropiado que va a ser más eficaz, poner en práctica estrategias de rehabilitación cognitiva para posponer la dependencia y el ingreso en residencias, corregir los problemas conductuales y del estado del ánimo y educar al enfermo y a su familia respecto al futuro haciendo las previsiones pertinentes.

Para llegar a un diagnóstico certero hay que recoger con esmero la historia clínica interrogando al enfermo e inexcusablemente a la persona que vive con él y le conoce bien (test del informador), realizar minuciosamente una exploración general y neurológica, que habitualmente so normales, incluyendo de manera imperiosa un examen breve del estado mental. El más usado es el Mini Mental State Examination (MMSE). Si la puntuación es inferior o igual a 24 sobre un máximo de 30 procederá llevar a una evaluación neuropsicológica más profunda y realizar los exámenes complementarios necesarios.

El diagnóstico de certeza de la enfermedad de Alzheimer es de orden histopatológico y exige la comprobación microscópica de las lesiones características. Macroscópicamente en el cerebro hay disminución del peso y volumen, aumento del tamaño de los ventrículos y de la profundidad de los surcos. La atrofia es particularmente llamativa en la base de los lóbulos temporales, hipocampos, circunvoluciones parahipocámpica, lóbulos parietales y frontales.

Microscópicamente, se comprueba atrofia y pérdida neuronal, disminución de sinapsis, placas seniles, ovillos neurofibrilares, neuritas distróficas, degeneración granulovascular, cuerpos de Hirano, marcada reacción inflamatoria glial con astrocitosis reactiva y angiopatía amiloide.

Las placas seniles constituyen las lesiones específicas que aparecen al principio. Después aparecen las placas difusas constituidas por depósitos de alfa beta 42. Finalmente se forman las placas maduras que son estructuras extraneuronales esféricas compuestas por un denso núcleo central de péptido alfa beta 40 rodeado de un halo de neuritas degeneradas, microglía y astrocitos. Las placas se localizan en el territorio axonal terminal de las neuronas que tienen ovillos neurofibrilares que son masas anormales que aparecen dentro del citoplasma neuronal.

TRATAMIENTO Y PROFILAXIS:

Existen fármacos específicos para paliar los síntomas de la enfermedad. Son los anticolinesterásicos, inhibidores de la acetilcolinesterasa que cataboliza la acetilcolinaintersináptica y así aumentan la biodisponibilidad de ésta. Toda la gama de estos fármacos (tacrina, donepezilo, rivastigmina, galantamina) están indicados en las fases ligera e intermedia de la enfermedad. Mejoran de forma discreta y transitoria la función cognitiva, los síntomas psiquiátricos y la dependencia del enfermo.

También se prescribe el antiglutamatérgico, memantina, un antagonista de los receptores NMDA que dosis de 10 mg diarios dos veces/ día, consigue retrasar el deterioro cognitivo y mejorar la calidad de vida del enfermo y su cuidador en las fases moderadamente graves y graves.  Es previsible que anticolinesterásicos y antiglutamatérgicos sean usados de manera combinada de inicio a fin de la enfermedad.

Aparte de la farmacoterapia, estos pacientes son tributarios y beneficiarios de una psicoestimulación cognitiva individualizada, que promueve la sinaptogénesis, plasticidad cerebral y neurogénesis.

Se buscan ansiosa y prometedoramente agentes preventivos curativos o que detengan la progresión a través de diversos caminos. Inhibición de beta y gamma secretasas, minimoléculas de ARN truncada que silencien la expresión de determinados genes, inmunoterapia que purgue las placas de alfa beta AC antioligómeros de alfa beta, regladores del colesterol, compuestos antiapoptóticos inhibidores de caspasas, sustancias quelantes de metales que son responsables de la agregación de alfa beta, neurotrofinas, AINES, COX1B y factores que estimulan la insulina.

Las medidas profilácticas recomendables actualmente son.

-          A partir de los 50 años realizar una actividad física moderada y una actividad intelectual estimulante y continuada.

-          Evitar el tabaquismo.

-          Llevar una alimentación hipocalórica alta en grasas vegetales mono y poli no saturadas.

-          Controlar las cifras de tensión arterial, colesterol, homocisteína, vitamina B12, ácido fólico y glucemia.

-          Mantener una actitud positiva ante la vida a pesar de que se vayan cumpliendo muchos años.

PRONÓSTICO:

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad maligna, incurable que conduce irremediablemente a la muerte, por término medio, en 10 años.

HEMOFILIA

HEMOFILIA - LA ENFERMEDAD DE LOS REYES:

DEFINICIÓN:

La hemofilia A es una anomalía congénita del factor VIII de la coagulación, que actúa como cofactor en la secuencia enzimática en la generación de trombina.

PREVALENCIA Y GENÉTICA:

Afecta a individuos de diferentes etnias, con una prevalencia bastante similar en todas ellas. 1 de cada 8000 – 15000 varones nacidos es hemofílico. El tipo de herencia de la hemofilia A es recesiva ligada al cromosoma X. La inversión de la secuencia de ADN que se encuentra en el intrón 22 del gen del FVIII constituye la anomalía molecular más frecuente en pacientes con hemofilia A grave, siendo responsable de la enfermedad en el 45% de los casos.

CUADRO CLÍNICO:

La diátesis hemorrágica afecta sobre todo a las articulaciones, los músculos, el sistema genitourinario y el SNC y esporádicamente a las mucosas. La frecuencia y la intensidad de las manifestaciones hemorrágicas generalmente guardan relación con las concentraciones de factor VIII circulante: cuando éstas son indetectables, la hemofilia se clasifica como grave. Concentraciones inferiores al 5% definen la forma moderada y cifras entre el 5 y el 50% corresponden a la forma leve.

Durante el primer año de vida el 80% de los pacientes con hemofilia grave presentan equimosis o hematomas después de punciones venosas y procedimientos quirúrgicos.

Durante el período de la dentición, las hemorragias gingivales son frecuentes y también aparecen ante lesiones traumáticas en la lengua y la cavidad bucal. Las equimosis y los hematomas se incrementan entre el primer y el tercer año de vida cuando se inicia la deambulación. En este período aparecen las primeras hemartrosis y hemorragias musculares que pueden producir contracturas, atrofia muscular o incluso parálisis nerviosa.

Las hemorragias de mucosas no son infrecuentes en los adultos, especialmente las epistaxis o las de la cavidad bucal tras pequeños traumatismos.  Pequeños traumatismos, que incluso pasan inadvertidos, pueden dar lugar a extensos hematomas. Es característico el hematoma de la cara palmar del antebrazo. El cuadro clínico del hematoma del psoas puede llegar a confundirse con el de una apendicitis aguda.

Las hemorragias de mayor frecuencia e importancia por las secuelas que dejan son las articulares, que constituyen el 75% de las complicaciones hemorrágicas en la hemofilia. Las hemartrosis de rodillas, tobillos, codos, hombros, caderas y muñecas son las más frecuentes.  Se acompañan de los signos clásicos de la inflamación y generalmente el dolor es el síntoma inicial.

La hematuria es una manifestación frecuente en el paciente con hemofilia grave aunque en la mayoría de los casos es microscópica. Si es muy intensa pueden generarse coágulos en los uréteres y provocar cólicos nefríticos.

DIAGNÓSTICO:

Se puede sospechar la hemofilia por:

-           Una historia hemorrágica familiar de presentación exclusiva en varones.

-          Existencia de una respuesta exagerada a pequeños traumatismos o manipulaciones quirúrgicas.

-          Hallazgo en las pruebas de hemostasia sistemática de una prolongación de tiempos de tromboplastina parcial activado acompañado de tiempos de hemorragia y protombina normales.

El diagnóstico definitivo se establece al comprobar el descenso o la ausencia de la actividad procoagulante del factor VIII plasmático.

 El estudio de la genética molecular hace posible la detección de portadores de la enfermedad, así como un correcto diagnóstico prenatal.

TRATAMIENTO:

El tratamiento de elección en la hemofilia grave es la utilización de preparados de factor VIII. El tratamiento de los episodios hemorrágicos debe iniciarse con la mayor prontitud posible: en caso de duda se debe tratar ya que una dosis temprana de factor VIII puede acortar considerablemente el tratamiento y limitar la lesión residual. En el momento actual se emplean los concentrados plasmáticos sometidos a procedimientos de inactivación vírica y por los preparados conseguidos por recombinación genética. Con los productos recombinantes se consiguen unos resultados terapéuticos muy satisfactorios; están especialmente indicados en hemofílicos que no han recibido tratamiento previo con hemoderivados, así como en aquellos con datos serológicos de hepatitis B, C y VIH negativos. Para establecer la dosis necesaria para un episodio hemorrágico en un hemofílico grave deben tenerse en cuenta al menos dos parámetros: el peso del paciente y la dosis de factor VIII que se desea alcanzar.

El tratamiento de elección de las formas moderadas y leves de la hemofilia A es el derivado sintético de la hormona antidiurética. Cuando se administra en dosis de 0,3mg/Kg iv  o subcutánea en dosis mayores por vía intranasal, ha resultado efectivo en la profilaxis y el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas. Su acción se debe al aumento inmediato que induce en la concentración del factor VIII. En las formas graves de hemofilia no ejerce efecto terapéutico alguno.

Los antifibrinolíticos se usan de forma tradicional y con buen resultado en la profilaxis y el tratamiento de ciertas complicaciones hemorrágicas, especialmente en  extracciones dentarias y gingivorragias. El uso de antifibrinolíticos en hemofílicos con hematuria está contraindicado.

Junto con el tratamiento es fundamental un buen trabajo rehabilitador de las articulaciones afectas, así como un reforzamiento muscular articular para una correcta profilaxis y tratamiento de las complicaciones hemorrágicas.

Finalmente, la hemofilia como trastorno genético del que es responsable un único gen puede beneficiarse en un futuro de la terapia genética, de la que ya se dispone de los primeros resultados experimentales.

HEMOFILIA B:

DEFINICIÓN:

La hemofilia B o enfermedad de Christmas es una coagulopatía congénita secundaria a una anomalía cuantitativa o cualitativa del factor IX de la coagulación sanguínea. Clínicamente es indistinguible de la hemofilia A. En la mayoría de los enfermos, la gravedad clínica de la hemofilia B está relacionada con las tasas funcionales de factor IX, no con el material antigénico circulante.

PREVALENCIA Y GENÉTICA:

El déficit genético de factor IX se presenta en todas las etnias, aunque con una incidencia menor que en la hemofilia A. También es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X. Es una enfermedad heterogénea en cuanto a su origen. Las deleciones parcial o completas del gen representan el principal defecto molecular responsable de la hemofilia B.

CUADRO CLÍNICO:

Las manifestaciones hemorrágicas e la hemofilia B son indistinguibles de las observadas en los pacientes con hemofilia A. la gravedad del cuadro está relacionada  con la actividad funcional del factor IX circulante.

DIAGNÓSTICO:

Se usan criterios diagnósticos similares a los de la hemofilia A, si bien en este caso el factor deficitario es el IX. Es recomendable utilizar una tromboplastina de buey para clasificar definitivamente la deficiencia. La utilización de sondas de ADN facilitará la identificación de las portadoras y el diagnóstico prenatal de la enfermedad.

TRATAMIENTO:

El tratamiento de elección es la utilización de concentrados plasmáticos del factor IX purificado recombínate de la proteína. Los derivados plasmáticos se han sometido a inactivación vírica. El uso de 25 – 50 U/Kg de factor IX suele ser suficiente para alcanzar una buena hemostasia. Dado que la vida media del factor IX es de unas 20h, se pueden aconsejar infusiones del preparado cada 12 o 24h. Los pacientes con hemofilia B podrán también beneficiarse en un futuro de la terapia genética, de la que se conocen los primeros resultados experimentales. 

DEFINICIÓN:

La enfermedad de Parkinson (EP), también denominada Parkinsonismo idiopático o parálisis agitante, es un trastorno neurodegenerativo crónico que conduce con el tiempo a una incapacidad progresiva, producido a consecuencia de la destrucción, por causas que todavía se desconocen, de las neuronas pigmentadas de la sustancia negra. Frecuentemente clasificada como un trastorno del movimiento, la enfermedad de Parkinson también desencadena alteraciones en la función cognitiva, en la expresión de las emociones y en la función autónoma.

ETIOLOGÍA Y CALSIFICACIÓN:  

-          Parkinson idiopático o primario:

-          Parkinson hereditario:

·         Autosómico dominante (gen alfa sinucleína)

·         Autosómico recesivo (gen PARKIN y gen DJ-I).

-          Parkinsonismo plus: asociado a otras enfermedades neurodegenerativas:

·         Parálisis supranuclear progresiva.

·         Atrofia multisistémica.

·         Degeneración corticobasal.

·         Complejo parkinsonismo – demencia – esclerosis lateral amiotrófica de Guam.

·         Enfermedad de Creutzfeldt – Jakob.

·         Enfermedad de Alzheimer.

·         Enfermedad de Pick.

·         Enfermedad de Huntington.

·         Enfermedad de HAllervorden – Spatz.

·         Neuroacantocitosis.

-          Parkinson sintomático o secundario:

·         Infecciones

·         Toxinas: CO, cianuro, etc.

·         Por fármacos: neurolépticos.

·         Tumores cerebrales.

·         Traumatismo craneal repetido.

·         Vascular: infartos subcorticales.

·         Metabólico: enfermedad de Wilson.

·         Hipoparatiroidismo y calcificación de los ganglios basales.

·         Degeneración hepatocerebral crónica.

·         Hidrocefalia normotensiva.

CLÍNICA:

Los síntomas iniciales son muy variados. El dolor en el cuello o en los hombros es un síntoma inicial frecuente y puede preceder a los trastornos de la motilidad durante meses.

Otros pacientes refieren al principio fatigabilidad excesiva, temblor en una mano, falta de equilibrio o síntomas relacionados con la pérdida de destreza manual.

-          Temblor: inicialmente intermitente. Suele comenzar en una mano para extenderse luego a las extremidades restantes y a veces a la mandíbula y cuello. Es un temblor regular y rítmico, presente en reposo y disminuye o desaparece con el movimiento del miembro afecto. También es frecuente la presencia de un temblor cinético postural  que interfiere con actividades manuales. El temblor aumenta con la ansiedad y cesa durante el sueño.

-          Bradicinesia o acinesia: es la reducción o enlentecimiento de los actos motores automáticos y voluntarios. Es el síntoma más incapacitante de la enfermedad y se manifiesta por la típica facies inexpresiva con disminución del parpadeo y por un enletecimiento general que afecta al habla, la deglución y la masticación y dificulta las actividades de la vida diaria. Este síntoma se traduce de forma característica en una reducción de los movimientos de balanceo de los brazos durante la marcha y una falta general de expresividad motora. También la amplitud de los movimientos disminuye.

-          Rigidez muscular: predomina en las regiones proximales y con frecuencia a los músculos del cuello desde el comienzo de la enfermedad. Causa de dolor, dificulta tanto la marcha como cualquier otro tipo de movimiento y contribuye al desarrollo de contracturas musculares en las fases avanzadas.

-          Postura típica: en flexión tanto de la cabeza y del tronco como de las articulaciones de los brazos y las piernas. También hay afectación de los reflejos de enderezamiento o posturales.

-          Anomalías en la articulación del lenguaje hablado.

-          Cierto grado de disfunción intelectual leve es frecuente: alteraciones cognitivas, de percepción, de memoria y del lenguaje de expresión.

-          Síntomas vegetativos: estreñimiento, hiperhidrosis, sofocaciones y dificultades miccionales.

-          Síntomas sensitivos: hormigueo, quemazón.

DIAGNÓSTICO:

-          Clínica.

-          Exploración clínica.

-          Analíticas normales.

-          TAC

-          RM

Las pruebas de imagen muestran dilatación ventricular y atrofia cortical moderada.

TRATAMIENTO:

-          Farmacológico: suele ser eficaz y se da por toda la vida.

·         Anticolinérgicos: para corregir la hiperfunción de las células colinérgicas del núcleo estriado y actúan bloqueando los receptores muscarínicos centrales. Los más empleados son: tioxanteno, prociclidina, trihexifenidilo y el biperideno. Son útiles en pacientes cuyos síntomas son leves y sobre todo cuando predomina el temblor. Se administran junto con levodopa.

·         Amantadina: es antivírico que estimula la liberación de la dopamina. También tiene acción antiglutamérica y anticolinérgica.

·         Levodopa: es el tratamiento más eficaz. Es un derivado aminoacídico que cruza la barrera hematoencefálica y se metaboliza a dopamina en los ganglios basales por la acción de la enzima dopa descarboxilasa. Se administra a dosis menores junto con un inhibidor periférico de la dopa descarboxilasa.

·         Dopaminérgicos: cruzan la BHE y estimulan los receptores dopaminérgicos de los ganglios basales. En general producen una activación dopaminérgica prolongada lo que lleva a suponer una respuesta motora más estable que la obtenida con levodopa.

·         Medidas generales: Sesiones de fisioterapia tanto en el hospital como en el domicilio.

-          Quirúrgico:

La técnica quirúrgica tiene 3 dianas: núcleo pálido, tálamo y el núcleo subtalámico.

·         Palidotomía: indicada en pacientes con una marcada asimetría de síntomas y con discinesias graves por levodopa como principal complicación.

·         Estimulación cerebral profunda que inhibe las lesiones talámicas. Consiste en la implantación de un electrodo en el núcleo diana con el fin de inhibirlo a través de una corriente generada por un estimulador implantado en el tejido subcutáneo por debajo de la clavícula. Mejora el temblor pero no alivia ni la rigidez ni la bradicinesia.

·         La cirugía del núcleo subtalámico es la más eficaz para mejorar la sintomatología resistente a la acción farmacéutica. Consiste en la estimulación bilateral de este núcleo. Mejora toda la sintomatología y permite reducir las dosis de Levodopa en más de 50%.

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